阿尔兹海默症为何成为药企黑洞?

作为近20年来首款获批的阿尔兹海默症(简称AD)新药,Aduhelm原本备受市场期待。

但在Biogen刚刚发布的一季报中,Aduhelm的销售额却仅为280万美元,远不及上市初期市场单季1600万美元的积极预期。

迫于经营压力,今年3月Biogen开启了一轮关于Aduhelm的裁员,希望借此节省5亿美元的成本;4月22日Biogen又主动撤回了Aduhelm在欧洲的上市申请。

同时,此前主推Aduhelm的CEO Michel Vounatsos也惨淡下台。这些举动意味着,在Biogen的未来规划中,似乎已经没有了Aduhelm的位置,

上市317天后,Aduhelm已经濒临死亡,让其成为距离打败阿尔兹海默症最近的“失败者”。据美国药品研究与制造商协会在2018年的报告显示,阿尔茨海默症新药研发的失败率高达99.6%,如今这一比例或将再次提升。

无数药企纷纷折戟,究竟为何AD会成为药企的研发黑洞?Aduhelm商业化失败又带来怎样的启示呢?

心急的Biogen,遗憾的Aduhelm

在AD这个药企研发“死亡谷”中,失败似乎已经成为一种很正常的事情。毕竟失败率高达99.6%。

但Aduhelm的失败却充满了遗憾,如果再给它一些时间,或许故事的结局就将完全不同。

Aduhelm并非毫无效果,它能够有效地使阿尔兹海默症患者的淀粉样斑块减少,而这也是它能够获得FDA批准的原因。

今年3月,Biogen再次公布了Aduhelm的三期临床试验长期数据。数据显示,在以100mg /mL剂量静脉注射Aduhelm近2年半后,试验患者的淀粉样蛋白-β斑块和血浆p-tau181两个关键特征“显著降低”。

即使如此,Aduhelm在商业化方面依然举步维艰。究其原因在于很多医生依然不相信Aduhelm能够治疗AD,绝大多数的医生并不愿意开出Aduhelm的处方。这也使得Aduhelm销量远不及市场预期。

尤其是今年1月13日,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)正式确认,将对Aduhelm实行限制性覆盖草案,CMS将仅为那些经检查后合格的临床试验患者提供Aduhelm的医疗保险覆盖。

这也就意味着,Aduhelm几乎失去了医保覆盖,患者人数将受到严格限制。虽然在去年底,Biogen已经将Aduhelm的售价降低50%,由5.6万美元下调至2.8万美元,但这依然是很多普通美国家庭难以负担的高昂费用。

复盘Aduhelm上市后的表现,我们可以看到Biogen在Aduhelm的布局上有些操之过急,如果其能够静下心来进一步完成后续临床研究,那么Aduhelm或许能够用数据来征服市场。

一方面,当初Aduhelm获得FDA的批准上市本就充满争议。审批过程中,Aduhelm遭遇到FDA组委会的一致反对,但FDA力排众议,认为Aduhelm有可能颠覆如今阿尔兹海默症的治疗方式方才予以放行。

FDA组委会由行业内的专家组成,专门处理FDA拿捏不准的事项。不难看出,在业内人眼中Aduhelm并不受待见。在当时Biogen最正确的做法其实不是推进Aduhelm商业化,而是想办法说服业内专家们。

另一方面,Aduhelm上市背后实则是附带条件的,那就是上市之后Aduhelm仍需进行一项临床试验,以此来证明自身的实力。显然FDA也希望Biogen能用数据征服专家们,但Biogen直到今年3月底,才向FDA交出了迟来的4期ENVISION试验的最终研究方案,并将于5月开始筛选患者。

没有专家组的支持,缺乏临床数据的支撑,Biogen就想将Aduhelm迅速商业化,这显然有违常理。Aduhelm尽管拥有近20年首款获批阿尔兹海默症新药的光环,但这却并不能够说服谨慎的美国医生们,毕竟在美国看病是一个大事。

归根到底,Aduhelm缓解的是淀粉样蛋白-β斑块的情况,但这种淀粉斑块到底是不是阿尔兹海默症的诱发因素,依然存在争议,尤其是之前很多药企接连在这一路线失败的情况下。

Aduhelm现在缺少的不是商业化能力,而是切实可行的临床数据,只有最终的疗效才能验证它的有效性。

神秘的阿尔兹海默症

美国医生们的谨慎不无道理,因为时至今日AD身上依然充满神秘。

1906年11月3日,在德国西南部第37届精神病学家会议上,一位名叫阿洛伊斯·阿尔茨海默的医生,向世界报告了一种全新的精神疾病。

他在精神病医院当助理的时候,记录了一位名叫奥古斯特的50岁女子的病情,当时她出现了偏执、失眠、记忆障碍、攻击性和神经错乱等精神疾病,并在患病5年后就去世了。

后来对奥古斯特的尸检中,阿尔兹海默发现她的脑组织中出现了明显的淀粉斑块和神经原纤维缠结,而这也是AD被发现的开端。

随后几年中,阿尔兹海默又发表了三个病例,并在1911年发现了一个“仅斑块”的患者,后来淀粉斑块和神经原纤维缠结被证实为同一疾病的不同阶段。

人们对于AD的了解从这里开始,但也停留于此。时至今日,AD依然是世界上最困难的疾病之一,医疗界对于它的发病原理依然知之甚少,大多数医疗手段都是通过观测病人的特征来判断发病原因。

例如,以Aduhelm为代表的“Aβ级联假说”正是AD最典型的病例特征,同时也是最主流的病理假说。

正常人的大脑中,存在一种大蛋白淀粉样前体蛋白(APP),它被专门的酶所切割成β-淀粉样蛋白和其他短链淀粉样蛋白,不会有任何的影响。但随着时间推移,人脑中对于APP的处理效率下降,从而逐渐形成积累,也就形成了斑块。

遗传学家John Hardy发现,很多AD患者出现基因突变,导致APP被切割后的β-淀粉样蛋白变得更粘稠或更丰富,而他们也更容易患上AD。这就是“Aβ级联假说”。

根据这种假说,理论上人类只要阻止β-淀粉样蛋白积累引起的触发事件,也就可以阻止AD的发生。但药物的研发并非说起来那么简单,在这一路线上失败的药企不胜枚举。

追根溯源,“Aβ级联假说”实则存在两种治疗路线:抑制路线和清除路线。

抑制路线主要是通过阻断APP的切割酶,以此来减少β-淀粉样蛋白的生成,从而达到降低斑块的目的。但很可惜,众多针对于β-分泌酶的临床试验都以失败告终,最终这一路线的最大推手辉瑞,也在2018年宣布退出AD领域。

清除路线则采用免疫疗法,分为主动免疫疗法和被动免疫疗法两种类型。主动免疫疗法通过注射Aβ抗原,从而激活机体的免疫系统,但大多数试验结果显示,这种做法存在严重的不良反应。

目前较为成功的是被动免疫疗法,也就是通过向患者注入Aβ抗体来直接清除β-淀粉样蛋白,从而避免斑块的形成。Aduhelm正是这种疗法的代表,同样与其有相同路线的还有罗氏、礼来等公司。

国内方面,恒瑞医药的SHR-1707是为数不多进入临床阶段的国产AD新药,同样采用的是“Aβ级联假说”的被动免疫疗法。

Aduhelm失败让药企研发回归理性

日渐式微的Aduhelm虽然充满遗憾,但也并非完全的失败。

从Biogen持续发布的三期临床试验长期数据中,我们可以看到Aduhelm的数据依然是存在积极意义的,甚至可以说Aduhelm已经达到了设计之初的目的。

之所以Aduhelm不被医生们接受,是因为Biogen急于商业化的态度,如果Biogen能够利用率先获批优势,进一步夯实临床数据,那么相信Aduhelm是能够获得市场认可。

但Biogen却在获批的第一时间就急于抢占市场,似乎想在罗氏和礼来之前,吃掉整个300万AD患者的大蛋糕,从而忽略了业界的观点。

商业化遇阻,并不意味着Aduhelm没有疗效,而是Biogen的战略失败。勇闯“死亡谷”的Biogen和Aduhelm仍值得被记住。

换一个角度看,Aduhelm商业化失败,对于整个AD行业发展来说并非坏事。如果Aduhelm顺利大卖,那么反而会打击其他几家医药公司的研发积极性,向市场传递市场能力大于研发能力的错误讯号。

当然,在没有临床数据验证之前,我们并不能说“Aβ级联假说”就是AD的正解。除出现淀粉斑块外,AD患者中还会出现Tau 蛋白异常、铁元素超负荷、血管结构改变、胰岛素含量过高等现象,并由此诞生了Tau 蛋白假说、铁离子紊乱假说、神经炎症假说等路线。

不难发现,Aduhelm商业化失败的症结并不在于路线本身,而是并没有经过足够的临床积淀。

或许在未来几年中,就会出现其他路线的AD新药,如“Tau 蛋白假说”等。但即使如此,“Aβ级联假说”也是目前为止距离成功最近、最主流的研发路线。

对于药企而言,并不需要为Aduhelm的商业化失败而沮丧。当一个行业被资本过度关注,就会发生类似于Aduhelm这样商业化重于研发的事情。

Aduhelm商业化遇阻不意味着没有疗效,“Aβ级联假说”也没有被证伪。它的失败,只不过是让人类对于AD的研究又重新回归了理性而已。

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