女性更容易患阿尔茨海默病的原因,找到了

阿尔茨海默病(AD)是奇点和读者朋友们的老熟人了。

这个著名的药物研发“天坑”可是给科学家整了好多未解之谜,来龙去脉搞不清、药物研发不顺利,而越来越多的高龄人口意味着越来越多的AD患者,研究者们真是想逃避也逃避不了,只能硬着头皮顶上。

我们都知道AD是一种“老年病”,随着年龄增长发病率逐渐走高。奇怪的是,相对男性,老年女性的AD风险是要更高的[1],或者具体点说吧,70%的AD患者都是女性[2]

起初大家觉得,女性平均寿命比较长诶,患病风险更高似乎也不奇怪?但近年来的一些研究证据发现,年龄是不能解释全部问题的。

所以差在哪儿呢?

本周,《自然》杂志发表了一项重磅研究[3],研究者们发现,一种雌性激素——卵泡刺激素(FSH)竟然是关键。FSH可以直接作用于海马和皮质神经元,加速β淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白沉淀,给AD病理发展按下“加速键”。幸运的是,拮抗FSH能有效消除小鼠中的AD样表型,这意味着又一类潜在的AD新药诞生了。

这篇论文的通讯作者为中国科学院深圳先进技术研究院的叶克强教授和西奈山伊坎医学院的Mone Zaidi教授。

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刚才说到女性占AD患者的7成,其实不仅如此,女性比男性有更高的终生AD风险,AD疾病进展率是男性的3倍,认知障碍症状也更宽泛[2]

有研究发现,老年女性认知功能下降的峰值与绝经期内脏脂肪增加、能量稳态失衡及骨质流失是同步的[4]。这就不由得不让人在意起激素变化了。

实际上,高水平的血清垂体促性腺激素,包括FSH,与AD发病的确有着非常紧密的关系[5]。在围绝经期,女性体内的激素水平会发生剧烈波动,FSH水平急剧上升[6],在这个阶段,常常会出现认知能力的短暂下降[7]

这正是研究者们关注FSH的原因。

 

研究者们选择了3xTg小鼠进行实验,这种小鼠体内敲入了淀粉样蛋白前体蛋白(APP)相关突变基因,会在3-5个月大的时候出现Aβ斑块,并表现出多种认知障碍。切除小鼠的卵巢后,研究们发现,小鼠体内FSH水平显著升高,海马内Aβ和tau蛋白水平升高,认知障碍也加速了。

但是当研究者给小鼠注射FSH抗体,以上这些病理表现竟然都有了大幅度好转!甚至切除卵巢导致的小鼠神经元凋亡和突触减少都被逆转了。

FSH抗体治疗后病理蛋白减少,认知下降有所好转

类似的结果在另外一种模式小鼠(APP/PS1)中也得到了观察,而且FSH抗体对雄性小鼠也有不错的治疗效果。

FSH到底做了什么?研究者发现,切除卵巢后,小鼠海马神经元中一种转录因子C/EBPβ表达有了显著增加。C/EBPβ可以激活精氨酸内肽酶(AEP)。AEP看起来陌生,我说它的另一个名字你肯定知道,它其实就是一种δ-分泌酶!AEP能将APP切割为Aβ,同时还参与tau蛋白的切割,说它是参与AD发展的积极分子不过分了。

果不其然,FSH正是通过C/EBPβ-AEP大发淫威的。简单来说,在小鼠的海马齿状回和旁皮质中都有表达FSH受体,FSH就这样直接作用于神经元,导致AKT、ERK1/2和SRPK2磷酸化,激活C/EBPβ和AEP表达,并加速了随后的Aβ和tau蛋白的生成。

FSH可促进多种病理蛋白水平增加,导致认知下降

看来FSH可以成为治疗AD的新靶点呢,毕竟老年男性中也有FSH上升的现象,而且实验也发现无论小鼠雌雄,FSH抗体都能有效改善AD病理。

除了对神经元,其实FSH之前已经被发现可以作用于多种细胞,比如说对骨细胞导致的骨质流失、对脂肪细胞导致的体脂增加、对肝细胞导致的血清胆固醇降低。这意味着拮抗FSH不仅仅能成为AD的“解药”,或许也能够造福更多慢性病患者。

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