睡眠不足,大脑失衡?

羟色胺2A(5-HT2A受体在大脑中分布广泛,在知觉、认知功能和精神错乱中都扮演着关键的角色。它也是如裸盖菇素(致幻蘑菇)和麦角酸二乙基酰胺(LSD)等药物起到致幻效果的原因。包括精神分裂症在内的一些精神失调都与羟色胺2A受体的功能异常有关。用于治疗精神分裂症的主流精神抑制药就是以羟色胺2A受体为靶点,从而减少幻觉和认知功能受损的症状。

由亚利桑那大学医学院-菲尼克斯分校基础医学和精神病学系教授、医学博士阿米莉亚·加利塔诺(Amelia Gallitano)指导的一项研究中*,研究者在动物模型上观察到:睡眠剥夺作为一种环境压力会显著提高6-8小时内的羟色胺2A受体的水平。对于精神分裂症患者来说,这一发现意味着环境压力可能会改变由抗精神病药物所维持的大脑神经递质受体的平衡。

“我们的研究表明,环境刺激有可能会改变我们大脑中起着重要作用的受体的含量——而这仅需几小时。”加利塔诺教授说。她的实验室致力于研究环境压力和遗传易感性在精神疾病发展中的相互关系。“现在我们认为我们已经知道了这一切发生的机制:那就是通过基因EGR3。”

*译者注

Zhao, Xiuli, et al. “Acute sleep deprivation upregulates serotonin 2A receptors in the frontal cortex of mice via the immediate early gene Egr3.” Molecular psychiatry (2022): 1-12.

一、信号传导机制

关于羟色胺2A受体在控制人对信息的理解与处理能力中的作用已有大量研究。然而直到现在,人们对于调控这一基因表达的信号传导过程仍缺乏了解。

脑细胞表面的受体蛋白控制着大脑内部的通讯网络。当一个基因(DNA的某一区域)被启动并产生出一条指导细胞制造蛋白质(此处即羟色胺2A受体)的指令(信使RNA)时,受体就被制造出来了。受体被制造并存在于细胞表面的数量决定了脑细胞如何对神经递质羟色胺以及与此受体结合的药物(比如精神抑制药、LSD和裸盖菇素)产生反应。

编码羟色胺2A受体的指令来自于基因HTR2A。这项新研究揭示了,羟色胺2A受体的表达还需要一个早期生长反应基因EGR3所产生的蛋白质。

EGR3的功能是与DNA结合并启动或关闭其他基因。这项研究的结果表明睡眠剥夺带来的刺激引发了EGR3与羟色胺2A受体基因的结合,从而启动了信使RNA的生成,发出合成更多的蛋白质的指令。这导致了大脑在几小时之内产生了更多的羟色胺2A受体。

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– Jianan Liu –

二、在精神分裂症中的后果

这一研究中的发现让我们进一步理解环境是如何影响大脑受体的表达,从而调节前额叶的功能的。大脑前额叶区域的活动对空间推理和工作记忆都至关重要。一些精神分裂症中特征性的认知缺陷也可能是由此区域功能紊乱参与导致的。

精神分裂症是一种以知觉、思考和记忆的异常为特征的精神疾病。这一疾病会干扰认知、睡眠和记忆过程,导致病人体验到幻觉和与现实的脱离。

在人们寻找治疗严重精神病症状的方法时,通过与羟色胺2A受体结合起作用的药物正再一次回到大众的视野。一些药物(如裸盖菇素和LSD)引起的致幻效果受到羟色胺2A受体的调控,这说明此受体可能会对精神分裂症中的幻觉和认知紊乱产生影响。

“我们想要了解那些由于环境刺激而产生表达的基因,并且理解可能引起精神病症状的行为是如何受到基因-环境相互作用的影响而变化的。”加里塔诺如是说。

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